פלצבו 2 – מיתוס?

פלצבו 2 – מיתוס?

ברשומה הקודמת התחלנו בהבנה כי השוואת מקבלי טיפול לכאלה שאינם מקבלים טיפול היא בעייתית, שכן השיפור במצבם של מקבלי הטיפול עלול להיזקף במידה רבה לאפקט הפלצבו של הטיפול ולא לטיפול עצמו.

אך בתוך ההתלהבות הגדולה (או החשש הגדול) מאפקט הפלצבו, נראה כי נשכחה הטיה משמעותית אחרת: כיצד נדע אם השיפור במצב כל אחת מהקבוצות אינו נובע מהחלמה טבעית או שיפור זמני טבעי במחלה? ההשוואה לקבוצה שאינה מקבלת טיפול כלשהו מוסיפה מידע חשוב ביותר!

חישבו על המצב הבא: נניח שאנו בודקים תרופה חדשה נגד נזלת. קבוצת הניסוי מקבלת את התרופה והנזלת שלהם עוברת תוך שבוע. קבוצת הביקורת מקבלת תרופת-דמה, והנזלת שלה עוברת תוך… שבוע. האם אנו עדים לאפקט פלצבו מדהים? או שאולי גם קבוצת אנשים שלא היו מקבלים שום טיפול היתה מחלימה תוך שבוע? לפחות במקרה של נזלת, זה המצב.

במילים אחרות, כדי לקבל תמונה מלאה עלינו לבצע ניסוי שמכיל שלוש קבוצות: כאלה שמקבלים טיפול אמיתי, כאלה שמקבלים טיפול דמה וכאלה שאינם מקבלים טיפול כלל. לפי ההפרשים בין שיעורי ההחלמה בקבוצות השונות ניתן לדעת מה גודל אפקט הפלצבו ומה היתרון היחסי של הטיפול הנבדק מעבר לפלצבו.

התרשים הבא ממחיש את מצב הדברים (שיעורי ההחלמה הם רק דוגמה כמובן. המספרים שונים בכל מקרה):

מכה ניצחת לאפקט הפלצבו

כאשר נפל האסימון, שמרוב התלהבות מאפקט הפלצבו "נשכחה" בצד ההשוואה לאנשים שלא קיבלו טיפול כלל, חזרו החוקרים לבדוק את מסקנות העבר לגבי עוצמתו של האפקט.

Kienle ו-Kiene בחנו מחדש את המאמר המכונן של ביצ'ר משנת 1955, אותו מאמר שייסד למעשה את המחקר המודרני של הפלצבו. הם בדקו את הנתונים עליהם הסתמך כשהגיע למסקנתו בדבר כוחו האדיר של הפלצבו, והגיעו למסקנה כי אין שום עדות לשום אפקט פלצבו באף אחד מהמחקרים עליהם ביסס את מאמרו! השיפורים בבריאותם של מקבלי הפלצבו היתה אמיתית, אך נבעה משלל גורמים אחרים עליהם נפרט עוד מעט.

כדי לברר את המצב יותר לעומק ליקטו החוקרים הדניים Asbjørn Hróbjartsson ו- Peter C Gøtzsche כ-200 מחקרים מבוקרים ב- 60 תחומי טיפול שונים, בהם נכללה בניסוי גם קבוצת ביקורת שלא קיבלה טיפול.
באופן כללי לא נמצא יתרון משמעותי לטיפולי הפלצבו בהשוואה לאלה שלא קיבלו טיפול כלל!
בראיון לעיתונות אומר Hróbjartsson: "לדעתנו, הרמות הגבוהות של אפקט פלצבו שדווחו פעמים כה רבות במאמרים רבים, הם תוצאה של תהליכי מחקר פגומים".

טענות לכשל מחקרי מאותו הסוג הושמעו גם כנגד הממצאים הסנסציוניות בדבר אפקט הפלצבו האדיר בתחום התרופות נוגדות הדכאון. הטענה היא כי מסקנות אלה התבססו בעיקר על השוואות בין מקבלי תרופה למקבלי פלצבו, אך לא בין מקבלי פלצבו לכאלה שאינם מקבלים טיפול כלל, כלומר, למעשה מה שהמחקרים שקירש התייחס אליהם מראים הוא שגם הפלצבו וגם התרופה הינם בעלי השפעה מועטה, וכי מצבי הדכאון בעיקר חולפים מעצמם (מסקנה מדכאת לא פחות לגבי התרופות נוגדות הדכאון).
מעבר לפרשנות השגויה לגבי כוחו של הפלצבו, עבודותיו של קירש סובלות מליקויים מתודולוגיים רבים נוספים, ורחוקות מלהיות אובייקטיביות. נראה כי התרופות נוגדות הדכאון בכל זאת עוזרות. אולי הן אינן יעילות כפי שחברות התרופות היו רוצות שנאמין, אבל הן בהחלט יותר יעילות מכפי שקירש היה רוצה שנאמין. המעוניינים בפרטים נוספים מוזמנים לקרוא כאן, כאן וכאן למשל.

ומה לגבי ניתוחי הברכיים וניתוח קשירת עורק החזה? מה המסקנה הנכונה במקרים הללו? האם הפלצבו חזק באופן מדהים? או שהניתוח פשוט חסר תועלת באופן מדהים ומדובר בהחלמה טבעית בשני המקרים?
רק פרוצדורות כירורגיות מעטות עומדות למבחן מדעי (בארה"ב לפחות). מי יודע כמה הליכים ניתוחיים נוספים חסרי תועלת מונהגים כיום…

לא טיפול ולא פלצבו

זה המקום להזכיר שלל סיבות אפשריות לקבלת דיווח על שיפור במצב הרפואי, סיבות שאינן נובעות מטיפול כלשהו, וגם לא מאפקט הפלצבו, לפחות לא בהגדרתו המקובלת.

שיפור טבעי במצב

אבחון מקורי שגוי – אחוז מסוים מבין אלה שמאובחנים כלוקים בבעיה רפואית כלשהי, מאובחנים כך בשוגג, כלומר מדובר באנשים בריאים. אם אנשים כאלה מקבלים טיפול כלשהו, ובבדיקה נוספת עולה כי הם בריאים (כמה מפתיע), קל לטעות ולייחס את "הבראתם" לטיפול.

החלמה טבעית – לגוף שלנו יש מערכות מתוחכמות ביותר לתיקון וריפוי עצמי. הוא עושה זאת ללא הרף, בד"כ ללא ידיעתנו, וברוב המקרים יצליח להתמודד עם הבעיה גם ללא עזרה חיצונית. קל לטעות וליחס השפעה מיטיבה לטיפול (אמיתי או מדומה), במקרים בהם האדם מבריא באופן טבעי.

תנודות טבעיות במחלה / What Comes Down Must Go Up – הסימפטומים של מחלות כרוניות רבות מחמירים ומשתפרים בגלים. כאבי גב יכולים להעלם לכמה חודשים ואז לשוב ולהופיע. כאבי פרקים, מיגרנות – כל אלה אינם קבועים בד"כ. באופן טבעי, אנשים פונים לטיפול כשהסבל מרבי, כלומר, בתקופת שפל של המחלה. זה גם יהיה המועד בו הם ינטו לפנות ולהשתתף בניסויים של תרופות חדשות. ומנקודת שפל המצב יכול רק להשתפר. שוב, קל לטעות ולייחס את השיפור במצב לטיפול (אמיתי או דמה) שניתן במקביל, למרות שאין הדבר כך.

השפעת ידיעתו של הנבדק כי הוא חלק מניסוי

משפחת הטיות מעניינת נוספת נובעת מעצם העובדה שהאדם יודע כי הוא משתתף במחקר. הדבר יכול לבוא לידי ביטוי בכמה צורות.

שינוי הרגלי חיים – הנבדקים עשויים להקפיד יותר על תזונה, להגביר פעילות גופנית, להקפיד על נטילת תרופות אחרות באופן צייתני יותר וכד'. גורמים אלה עשויים לשפר את בריאותם ללא קשר לטיפול הספציפי אותו הם מקבלים במהלך הניסוי.

הידיעה כי הם נצפים – היא לבדה עשויה לחולל שינויים. התופעה התגלתה לראשונה במפעל הות'ורן (Hawthorne) של חברת  Western Electric בארצות הברית בניסוי שנערך בסוף שנות העשרים של המאה הקודמת. החוקרים בדקו אילו שינויים רצוי לבצע בסביבת העבודה על מנת להגדיל את תפוקת העובדים. בניסוי אחד גילו כי הגברת עוצמת האור מעלה את התפוקה. בניסוי אחר גילו כי הפחתת עוצמת האור גורמת לעליה בתפוקה. החוקרים המבולבלים המשיכו לבדוק פרמטרים רבים, ולבסוף הגיעו למסקנה כי אין למעשה חשיבות לשינוי שיבצעו. עצם העובדה שהעובדים במפעל ידעו שהם משתתפים בניסוי וניתנים תחת מעקב כלשהו היא שהביאה לעליה בתפוקה.

רצון לרצות את המטפל/חוקר – לעיתים נבדקים מנסים לרצות את החוקר, בגלל הערכה, יראת כבוד, רצון כללי לסייע, למצוא חן, וכד'. כששואלים נבדק כזה אם חל שיפור במצבו הוא עשוי לענות בחיוב, למרות שלמעשה לא חל שיפור של ממש. בד"כ השאלות אינן שאלות כן/לא, ואז קל עוד יותר "לדחוף" את ההערכה ציון אחד למעלה, רק כדי לרצות. והתוצאה – גם הטיפול האמיתי וגם טיפול הדמה צוברים פער גדול יותר בהשוואה לאלה שלא קיבלו טיפול (או בהשוואה לחולים שיקבלו טיפול בנסיבות חיים רגילות, ולא כחלק ממחקר).

בניגוד להטיות הראשונות שהזכרנו, אותן ניתן לקזז אם משווים לקבוצת אנשים שלא קיבלה טיפול כלל, את ההטיה הזו לא ניתן לקזז כך. היא קיימת מעצם קיומו של המחקר.

המוטיבציה להרגיש טוב יותר – תשומת לב סלקטיבית ופרשנות – אנשים שמודעים לכך שהם מקבלים טיפול (אמיתי או מדומה) עשויים לייחס תשומת לב רבה יותר ולזכור רגעים של שיפור, ולשים לב פחות ולשכוח רגעים פחות מוצלחים. גם מטפלים חדורי מוטיבציה יכולים לתרום רבות לאשליה שהטיפול אכן מצליח. "אתה נראה הרבה יותר טוב מאשר בביקור הקודם", "לדעתי יש שיפור, אני לא זוכר שהכאבים הופיעו כל כך הרבה בשבוע האחרון", וכד'. האם זה חלק לגיטימי ממה שהיינו קוראים לו אפקט פלצבו? לדעתי זהו מקרה גבולי. לא מדובר בשיפור אובייקטיבי במצב, ואף לא בשיפור סובייקטיבי, אלא בזיכרון סלקטיבי ופרשנות מוטית לגבי הצלחת הטיפול.

הטיות מתודולוגיות

לעיתים נוטים לשכוח זאת, אך מחקרים לא מעטים אינם מתוכננים כהלכה, אינם מבוצעים כהלכה תוצאותיהן אינן מנותחות כהלכה, והמסקנות לא תמיד נובעות מהתוצאות. לא כל המחקרים שווים באמינותם.

אך הסיפור לא תם

האם גורמים והטיות אלה מסבירים את כל אפקט הפלצבו כפי שתועד במשך שנים רבות? האם כל הרעש הגדול סביב אפקט הפלצבו היה חסר ביסוס? כפי שראינו, יש הסבורים שכך הדבר.

ויש שלא. לא מעט חוקרים הקדישו את מרצם ללמוד על אפקט הפלצבו מתוך ניסויים שזו היתה מטרתם, ולא כמסקנות לואי מתוך ניסויים קליניים שמטרתם לבחון יעילות של תרופות וטיפולים חדשים.

והם דוקא גילו דברים מעניינים. על כך בחלק הבא.

____________________________________________________________________

רוצים לקבל עדכון במייל בכל פעם שאני מפרסם משהו חדש? הרשמו למעלה מימין (תמיד אפשר לבטל).
חושבים שאחרים יכולים להתעניין? שילחו להם את הכתבה או שתפו בפייסבוק!

פלצבו 1 – האפקט המתעתע

פלצבו 1 – האפקט המתעתע

הקדמה

בסדרת הרשומות הזו אעסוק באחת מהתופעות המרתקות, המורכבות והשנויות ביותר במחלוקת בהן יצא לי להיתקל עד כה – אפקט הפלצבו, או Placebo באנגלית. בעברית המונח נקרא "אינבו" מסיבות שיובהרו מיד.

התופעה חובקת תחומים רבים ומגוונים: רפואה על תחומיה השונים, פסיכולוגיה, פילוסופיה (סוגיית גוף-נפש) ואף מוסר, ומכאן גם נובעת המורכבות העצומה של הנושא. במהלך העשור האחרון פורח המחקר בתחום, מה שמבטיח כי ניתקל במחקרים עדכניים רבים במהלך מסענו.

בויקיפדיה בעברית מוגדר: אפקט פלצבו מתרחש כאשר חולה מקבל טיפול דמה (שהוא חושב שאמור לעזור לו), או טיפול שאינו כולל את המרכיב "הפעיל" בתרופה, אך מצבו משתפר. התופעה מתרחשת גם בטיפולים אמיתיים – מצבו של החולה משתפר בחלקו ללא קשר לתרופה שקיבל.

בויקיפדיה באנגלית מוגדר: הפלצבו הוא חומר דמה או הליך טיפולי חסר השפעה רפואית למחלה או מצב רפואי אחר, שמטרתו להונות את המטופל. לפעמים מטופלים שמקבלים טיפול פלצבו יהנו משיפור נתפש או אמיתי במצבם הרפואי, תופעה שנקראת אפקט הפלצבו.

כבר מעיון קצר בהגדרות הללו עולות שאלות רבות, כגון:

*  מה המשמעות של "חסר השפעה רפואית" מצד אחד, ו"שיפור אמיתי במצבם הרפואי" כשהם נאמרים באותו המשפט?
*  איך יתכן שמצבו של החולה משתפר בעקבות טיפול שאינו כולל את המרכיב הפעיל?
*  האם יש גורמים חבויים נוספים שעשויים לגרום לשיפור במצבו של החולה שאינם קשורים לאותו "טיפול דמה" שניתן? האם הם חלק מאפקט הפלצבו?
*  מה מתחבא מאחורי "שמטרתו להונות את המטופל"? האם זה המצב תמיד? ואולי מטרתו לעזור למטופל? שכן באותו משפט נאמר "לפעמים מטופלים… יהנו משיפור נתפש או אמיתי במצבם הרפואי".

הנה כבר עלינו על כמה מנקודות המפתח בהן נעסוק בהרחבה בהמשך.

אנסה לפרוש בצורה מסודרת וברורה ככל יכולתי (וככל האפשר) את הידוע כיום בנושא. הקושי העיקרי בו נתקלתי בהכנת התחקיר הזה היה ריבוי הדעות בתחום מצד חוקרים שונים, עד כדי סתירות מוחלטות במסקנות אליהן הם מגיעים. חלק גדול מהסתירות נפתרו עם השנים ע"י הגדרת מושגים ברורה יותר, הבחנות טובות יותר בין מקרים והפרדת העובדות מהפרשנות שלהן. בכל זאת, חילוקי דעות משמעותיים עדיין מצויים בתחום.

הסדרה מונה חמישה חלקים, והיא תיקח אותנו למסע הפכפך, מלא טלטלות ודורש ריכוז.
הפרק האחרון בסדרה יתמקד בצדדים היותר טעונים של הנושא, לכן הייתי מציע להתאפק עם הויכוחים הסוערים לגבי אתיקה, הקשר בין פלצבו לרפואה אלטרנטיבית וכו', ולנהל אותם בעקבות החלק האחרון, לאחר שנצבור ידע מעודכן בתחום.

תודותי לד"ר קרן לנדסמן, מתמחה באפידמיולוגיה ובריאות הציבור, אשר קראה את החומר והעירה הערות מועילות. אתם מוזמנים לבקר בבלוג שלה – סוף העולם – מבט מהיציע (על מציאות ומחלות אחרות). כמו כן תודות לאיציק שוחט – סטאז'ר, אשר עבר גם הוא על החומר והעיר הערותיו.

נצא לדרך!

קצת היסטוריה

מֶסְמֶר(ויקיפדיה)

פרנץ מֶסְמֶר שפעל בצרפת בסוף המאה ה-18, טען שביכולתו לרפא שלל מחלות באמצעות מים ממוגנטים, שפועלים, לטענתו על "המגנטיות החייתית של המטופלים". האפקטים של הטיפול היו דרמטיים ביותר. אנשים אף הגיעו לעילפון כתגובה לאותם מים מיוחדים.

אך היו גם ספקנים. ב-1785 כינס לואי ה-16 ועדה מלכותית לבדיקת הנושא. הועדה, שכללה את בנג'מין פרנקלין, ערכה ניסויים בהם הוצבה כוס אחת של מים "ממוגנטים" בין ארבע כוסות זהות שמולאו במים רגילים. מתנדבים בחרו כוס באקראי ושתו ממנה. עדיין היו מקרי התעלפות, אך לאו דוקא משתיית המים הממוגנטים…

בסיום הניסוי תמונת המצב התבהרה: לא נמצא כל קשר בין הכוס ממנה שתו המתנדבים לבין הסימפטומים שהם פיתחו או לא פיתחו. המסקנה – התגובות נבעו מהציפייה בלבד שיקרה משהו, בלי קשר לסוג המים שהיו בכוס. מסקנה נוספת היתה כי מסמר היה רמאי. זה היה ככל הנראה אחד מהניסויים הקליניים המתועדים הראשונים בהיסטוריה, בהם יושם הרעיון של סמיות, כלומר, מצב בו המטופלים לא יודעים אם הם מקבלים את הטיפול המיוחל או טיפול מזויף. (באופן אירוני, אך צפוי עבור מי שכבר עקב אחר דרכי התפשטותן של אשליות, תנועת "המגנטיות החייתית" לא רק שלא דעכה אלא אף התחזקה בזכות הפרסום לה זכתה בעקבות כל ההתעסקות בנושא).

המושכנים של פרקינס (ויקיפדיה)

כעבור שנים אחדות, ב-1796, התרחש דבר דומה באמריקה. הפטנט הרפואי האמריקאי הראשון הוענק לאלישע פרקינס, שהמציא זוג מוטות מתכת המסוגלים למשוך כאבים החוצה מאנשים. Tractors הוא קרא להם ("מושכנים").
מספיק היה להעביר את המוטות ברפרוף מעל לשטח הכואב במשך כמה דקות כדי שהם ישאבו את "הנוזל החשמלי המזיק שמונח בשורשו של הסבל". (בכל תקופה משתמשים הנוכלים במושגים מחזית המדע בכדי להעניק למעשי השרלטנות שלהם אצטלה מדעית. בתקופה ההיא זה היה חשמל. בימינו משתמשים ב"תורת הקוואנטים" או "תורת הכאוס" למטרה זו).

פרקינס התגאה באלפי מטופלים מרוצים, זכה לתמיכת בתי ספר לרפואה ולהתעניינות מצד דמויות מפורסמות כמו ג'ורג' וושינגטון למשל, שרכש זוג מוטות. עד מהרה הצטרף גם בנו של פרקינס לעסק המשפחתי ושניהם עשו ממון רב ממתן טיפולים וממכירת מוטות במחירים מרקיעי שחקים, מחירים אותם הצדיקו בטענה כי המוטות עשויים מסגסוגות מתכת נדירות שהעניקו להם את כוחות המרפא המיוחדים.

אך גם כאן הגיע לבסוף הספקן שהחליט לבדוק את הנושא.
הפעם היה זה רופא אנגלי בשם הייגארת' (Haygarth), אשר הכין זוג מוטות מזויפים (עשויים עץ מצופה בצבע מתכתי) שלא ניתן להבחין בינם לבין האמיתיים. ארבעה מתוך חמישה נבדקים דיווחו על שיפורים בבריאותם בין אם נעשה שימוש במוטות האמיתיים ובין אם במזוייפים.
הייגארת' הסביר את הממצאים המפתיעים בכך שהשפעותיהם החזקות של המוטות על מחלות נוצרות באמצעות הדמיון בלבד. כלומר, האמונה לבדה של מטופל בכך שהוא מקבל טיפול יעיל יכולה לגרום להטבה במצבו, או לפחות לגרום לו להאמין שמצבו הוטב.

כך למשל, כשטיפל הייגארת' באישה עם מרפק נעול בעזרת המוטות המזויפים, טענה האישה כי הניידות שלה השתפרה. למעשה המרפק שלה נשאר נעול, אך היא פיצתה על המגבלה בהגדלת הסיבוב של הכתף ומפרק כף היד. נחזור לנקודה מעניינת זו בהמשך.

אפקט הפלצבו הוא השם שהוענק להרגשה הטובה יותר לה זוכה האדם כתוצאה מטיפול שוא חסר כל יעילות רפואית. מקורה של המילה פלצבו הוא בלטינית, ומשמעותו "I Shall Please".

הייגארת' הבין עוד כמה דברים חשובים. הוא הבין כי אפקט הפלצבו מעצים למעשה גם טיפולים אפקטיביים, ושאל את עצמו כיצד אפשר להגדיל את האפקט עוד יותר. היות והאפקט נבע לדעתו מהאמון שהחולה רוכש בטיפול ובמטפל, הוא הסיק כי ככל שהמוניטין של הרופא, עלות הטיפול ומידת החדשנות שבו יהיו גבוהים יותר, כך יגדל אפקט הפלצבו. חלפו עוד 200 שנה עד שהשערות אלה זכו להוכחות מחקריות.

אנו מדלגים כ-150 שנה קדימה, אל חוקר מפורסם נוסף של אפקט הפלצבו: האמריקאי הנרי ביצ'ר (Henry Beecher). התעניינותו בנושא החלה בזמן מלחמת העולם השנייה, על רקע מצוקה קשה באמצעים לטיפול נאות בפצועי המלחמה. כשאזלה אספקת המורפיום החליט ביצ'ר לבצע ניסוי נועז. הוא הזריק לפצוע תמיסת מלח אך אמר לפצוע כי מדובר במשכך כאבים חזק. להפתעתו הפצוע נרגע מייד ולא הראה סימני כאב. הפלא חזר ונשנה עם פצועים רבים אחרים!

לאחר המלחמה הניח ביצ'ר את היסודות למחקר מסודר בתחום.

יעילותו של טיפול חדש

ננצל את ההזדמנות כדי לעצור לרגע ולחשוב – כיצד יודעים אם טיפול רפואי יעיל? (זה יכול להיות טיפול תרופתי, פיזי, ניתוח וכד').

נניח שליוסי כואב הראש. יוסי בולע תרופה ניסיונית נגד כאבי ראש ואכן למחרת הכאב נעלם. האם התרופה יעילה? נעמי לעומת זאת בלעה את התרופה, וכאב הראש שלה רק החמיר, אך חלף כעבור יומיים. האם התרופה לא יעילה?

קשה ללמוד משהו משני מקרים. יתכן שגורמים אחרים שאינם קשורים כלל לטיפול הם שהיו אחראים על השינוי במצב. כדי לקזז את השפעתם של גורמים בלתי ידועים כאלה ואחרים, יש לבדוק את הטיפול על מספר רב ככל האפשר של אנשים.
נניח כי 100 אנשים קיבלו את התרופה הניסיונית, ומצבם של 50 מהם השתפר באופן ניכר תוך יומיים. האם הטיפול מוצלח?

אין שום אפשרות לקבוע זאת כמובן, אם לא משווים את התוצאות לקבוצה של אנשים אחרים שסבלו מאותה בעיה אך לא קיבלו את הטיפול. אם מספרם של המחלימים גדול בצורה מובהקת בקרב קבוצת מקבלי הטיפול, אפשר לומר כי הוא יעיל.

אבל לאור המקרים שתארנו קודם, ברור שיש בעיה גדולה בהערכת היעילות של הטיפול, שהרי יתכן כי מצבם של החולים השתפר לא כתוצאה מהטיפול הספציפי, אלא רק מתוך הציפייה שמצבם ישתפר! כיצד נדע להבחין בין השניים?

אותם חלוצים היסטוריים שפגשנו קודם מצאו למעשה את הפתרון לסוגיה: צריך לדאוג שהחולים לא ידעו אם הם מקבלים טיפול או לא. לקבוצת הניסוי מעניקים את הטיפול האמיתי ולקבוצת הביקורת מעניקים טיפול-דמה, באופן שלא ידוע לנבדקים מי מהם מקבל מה. באופן כזה, הציפייה של כולם תהיה זהה, והגורם הזה ינוקה מההשוואה. אם יתגלה  יתרון מובהק לאלה שקיבלו את הטיפול האמיתי, הרי שיש לו ערך מוסף מעבר לאפקט הפלצבו. אם התוצאות בשתי הקבוצות תהיינה זהות (טובות ככל שתהיינה), הרי שלטיפול אין תועלת רפואית ממשית כשלעצמו.

אם הטיפול האמיתי הוא מתן גלולה מסוימת, טיפול הדמה יהיה גלולה שנראית זהה לחלוטין אף אינה מכילה חומר פעיל. אם הטיפול הוא זריקה של חומר מסוים, טיפול הדמה יהיה זריקה נטולת חומר פעיל, וכד'.

מבחינת המטופל אסור שיהיה הבדל כלשהו בין הטיפול האמיתי לטיפול הדמה, כדי שלא יהיה הבדל בציפיות. הטיפול צריך להתקיים באותו המקום, ע"י אותם המטפלים, המטופלים צריכים לקבל אותם הסברים, אותו יחס, וצריך לעקוב אחרי התוצאות באותה תדירות ובאותו האופן בדיוק. שיטת ניסוי כזו נקראת שיטת הסמיות (Blind).

אך הסתבר שלא רק המטופל משפיע על אפקט הפלצבו, גם המטפל קשור לאפקט.  אם המטפל יודע איזה מהמטופלים מקבל טיפול אמיתי ואיזה לא, הוא עלול להעביר מידע זה למטופל באופן לא מודע. משהו בנימת הקול עלול להיות שונה, באורך ההסברים, ביחס.

דוגמה מאלפת להשפעה עקיפה של החוקר אפשר למצוא במחקר הבא, שבדק מטופלים שסבלו מכאבים שלאחר ניתוח. המטופלים חולקו לשתי קבוצות. למטופלים בשתי הקבוצות נאמר אותו הדבר – הם יקבלו או פלצבו או משכך כאבים אמיתי.
למטפלים לעומת זאת, נאמר כי נבדקים בקבוצה האחת מקבלים פלצבו בלבד, בעוד חלק מהנבדקים מהקבוצה השניה יקבלו משכך כאבים אמיתי.
בפועל, השפעת הפלצבו היתה קטנה בהרבה בקבוצה לגביה האמינו המטפלים כי אין סיכוי שהמטופלים בה יקבלו משכך כאבים אמיתי. כל זאת ללא חילופי דברים בעניין בין המטפלים למטופלים!

לפיכך הפרוטוקול המקובל הוא סמיות-כפולה (Double-Blind) בו לא המטפל ולא המטופל יודעים מי מקבל טיפול אמיתי ומי – טיפול מזויף.

זהו הסטנדרט הגבוה ביותר כיום לניסויים קליניים בטיפולים חדשים: קבוצה גדולה (אלפי נבדקים), מחולקת בצורה אקראית לשתי קבוצות – קבוצת ניסוי (מקבלת את הטיפול האמיתי) וקבוצת ביקורת (מקבלת טיפול דמה). החלוקה מתבצעת בסמיות כפולה (אף אחד לא יודע מי נמצא באיזו קבוצה).
בנוסף, רצוי שגם מי שמנתח את תוצאות הניסוי לא ידע מי קיבל טיפול אמיתי ומי – דמה. מצב כזה נקרא משולש-סמיות (Triple blind). פרוטוקול כזה מנקה את כל ההטיות שהזכרנו.

[דוגמה לתוצאות מביכות אליהן מגיעים חוקרים (אמיתיים או מדומים) כשהם לא משתמשים בפרוטוקולים של סמיות כפולה ומשולשת פגשנו כאן למשל – "על מה לכל הבליפ הם מקשקשים?! – היפני וגבישי הקרח שלו"].

כוחו המדהים של הפלצבו

בשנת 1955 פרסם ביצ'ר את המאמר המייסד והמצוטט ביותר בתחום – "The Powerful Placebo", בו סקר 15 ניסויים קליניים ומצא כי מצבם של כשליש מתוך למעלה מ-1000 נבדקים הוטב בעקבות טיפול הפלצבו לבדו.

במשך עשרות שנים של ניסויים קליניים בתרופות חדשות, חזרה התופעה שוב ושוב: עשרות אחוזים מקרב קבוצת מקבלי תרופת הדמה דיווחו על שיפור במצבם. חלק מהם אף פיתחו תופעות לואי המיוחסות לתרופה!

יתרה מזאת, מתועדים מקרים בהם אנשים פתחו קשיי גמילה עם הפסקת טיפול דמה. כך למשל, בניסוי בו ניתן טיפול הורמונלי לנשים ובדק את השפעת הפסקתו, נמצא כי 40% מהנשים מקבוצת הביקורת שקיבלו פלצבו סבלו מתופעות לואי!

טוב כמו פלצבו? נפסל!

וכאן מגיע כלל מנחה נוקשה בתהליך פיתוח תרופה חדשה: אם לא נמצא יתרון מובהק ומשמעותי לקבוצה הניסוי על פני קבוצת הביקורת (מקבלי הפלצבו), הטיפול מוכרז ככישלון ותהליך הפיתוח שלו מופסק. שנים של ניסויים קליניים ועשרות מיליוני דולרים יורדים לטמיון. דוגמאות לא חסרות:

  • מניות של חברה שפיתחה תרופה נגד אלרגיה (Peptide Therapeutics) צנחו ב33% לאחר שהתברר כי התרופה אינה יותר יעילה מפלצבו: בזמן הניסויים על נבדקים שהיו אלרגיים למזון מסוים 75% הגיעו למצב בו הם מתגברים על תופעות הלואי של אכילת מזון שמעולם לא הצליחו לאכול. ההפתעה הגיעה כשהתברר שגם 75% מהנבדקים בקבוצת הביקורת נהנו מאותו השיפור!
  • חברת התרופות Merck הכריזה על הפסקת פיתוח תרופה אנטי דכאונית (MK-869) שצפו לה הצלחה מקבילה לפרוזאק, היות והפלצבו עבד לא פחות טוב.

עובדות מדכאות על נוגדי דכאון?

סקירת-על משנת 1998 של ניסויים בתרופות נוגדות דכאון מצאה כי ניתן ליחס 75% מהיעילות שלהן לאפקט הפלצבו וגורמים כלליים אחרים ולא לטיפול עצמו. סקירה נוספת שכללה גם ניסויים שלא פורסמו (מן הסתם אלה שתוצאותיהן היו פחות טובות, אך הכללתם נותנת תמונה יותר אמיתית לגבי המצב כמובן), מצאה כי אין הבדל משמעותי בין התרופות לפלצבו, למעט מקרים קיצוניים של דכאון קשה. בנוסף, לא נמצא הבדל משמעותי בין שיעורי ההתאבדות או נסיונות ההתאבדות בין נוטלי תרופות נוגדות דכאון לבין נוטלי פלצבו.

הנה ציטוט מתוך מאמר בוושינגטון פוסט מ-2002: "במרבית הניסויים שנוהלו ע"י חברות התרופות בעשורים האחרונים, ביצועי גלולות סוכר [כינוי נרדף לפלצבו] לא נפלו, ואף עלו על ביצועי נוגדי הדכאון. חברות נאלצו לבצע נסיונות רבים רק כדי לקבל שני ניסויים שמראים תוצאות חיוביות של התרופות – המינימום שדורש ה-FDA לצורך אישור תרופה. היצרנית של פרוזאק נדרשה ל-5 נסויים כדי לקבל 2 תוצאות חיוביות, ויצרנית פאקסיל וזולופט נדרשה אפילו ליותר".

לפני שנצפה בכתבה בנושא, אציין כי המידע הזה שנוי במחלוקת. נדבר על כך בחלק הבא.

פלצבו לא רק בתרופות. גם בניתוחים!

במהלך השנים הצטברו עוד ועוד עדויות להשפעת אמונת החולה על הרגשתו, גם כאשר לא ניתן לו כל טיפול של ממש. הנה כמה דוגמאות מפורסמות:

ניתוח קשירת עורק החזה הפנימי – באמצע המאה ה-20, היה נהוג לטפל במקרים של תעוקת לב (שמתבטאת בכאבים בחזה) ע"י ניתוח בו היו קושרים את אחד העורקים. ההנחה היתה כי הקשירה תעלה את לחץ הדם בעורקים הכליליים, ותשפר את זרימת הדם ואת אספקת החמצן לשריר הלב. לפי עדויות המנותחים, הניתוח סיפק הקלה למספר חודשים.
בשנת 1955 חשד קרדיולוג בשם קוב (Cobb) ביעילות הטיפול, היות ונתיחות לאחר המוות של חולים לא הראו שום סימן לשיפור בזרימה. קוב ביצע ניסוי מבוקר פלצבו: בחצי מהחולים ביצע את הניתוח הרגיל, ובחצי השני ביצע רק חתך, לא קשר את העורק, ותפר חזרה. התוצאות היו זהות! רוב החולים משתי הקבוצות דיווחו על הקלה משמעותית שנמשכה כ-3 חודשים, ואז חזר המצב לקדמותו. לא היתה שום משמעות לקשירת העורק!

ניתוחי ברכיים להוצאת סחוס פגום – באמצע שנות ה-90 חשד מנתח אורתופדי ביעילות ניתוחי ברכיים מסוג מסוים שהיו נהוגים בעיקר בקרב ספורטאים. מאות אלפי ניתוחים כאלה היו מבוצעים מדי שנה, בעלות של אלפי דולרים לניתוח. היה ידוע כי מצבם של כמחצית מהמנותחים משתפר, אך לא היה ברור מה מנגנון השיפור. במחקר שהתבצע כדי לבדוק את הנושא חולקו 180 חולים בדלקת מפרקים ניוונית לשלוש קבוצות שקיבלו את הטיפולים הבאים:

  • קבוצה א' – טיפול מלא: 3 חתכים, הסרת סחוס ושטיפה במי מלח.
  • קבוצה ב' – טיפול חלקי: 3 חתכים ושטיפה במי מלח.
  • קבוצה ג' – פלצבו: 3 חתכים בלבד, ללא כל פעילות נוספת.

חברי קבוצות א' ו-ב' היו מרוצים מאוד מהטיפול, חשו שיפור משמעותי ביכולת ההליכה ואמרו כי ימליצו על הניתוח לחבריהם. באופן מפתיע, השיפור במצבם של ברי קבוצה ג' היה זהה!

סרטון על הניסוי תוכלו לראות כאן.

נראה כי מציאות הפלצבו עולה על כל דמיון!

אך בל ניחפז. ברשומה הבאה מה שלמדנו על אפקט הפלצבו עומד לעבור טלטלה משמעותית…

____________________________________________________________________

רוצים לקבל עדכון במייל בכל פעם שאני מפרסם משהו חדש? הרשמו למעלה מימין (תמיד אפשר לבטל).
חושבים שאחרים יכולים להתעניין? שילחו להם את הכתבה או שתפו בפייסבוק!